La anabaseína (3,4,5,6-tetrahidro-2,3’-bipiridina) es un alcaloide tóxico producido de forma natural por ciertos organismos, notablemente los gusanos nemertinos y las hormigas del género Aphaenogaster. Debido a su estructura química, presenta una similitud notable con la nicotina y la anabasina, actuando como un agonista en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) presentes tanto en el sistema nervioso central como en el periférico.
Mecanismo de acción
La anabaseína actúa principalmente a través de su forma de iminio, la cual se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina. Aunque tiene una acción generalizada, muestra una afinidad de unión superior por los receptores que poseen la subunidad α7 en el cerebro, así como por los receptores del mósculo esquelético. Esta unión provoca la despolarización de las neuronas, lo que induce la liberación de neurotransmisores clave como la dopamina y la norepinefrina.
Efectos biológicos
En el ámbito zoológico, la anabaseína es responsable de causar parálisis en insectos y crustáceos. Se ha observado que este efecto no ocurre en vertebrados, lo que sugiere que la toxina actóa específicamente como un agonista en los receptores nicotínicos neuromusculares periféricos de estos invertebrados.
Estructura química
La molécula de anabaseína está compuesta por un anillo de tetrahidropiridina no aromático conectado al tercer carbono de un anillo de 3-piridilo. Dependiendo del pH fisiológico, la sustancia puede existir en tres formas estructurales: cetona, imina o iminio. Gracias a la conjugación entre la imina y el anillo de 3-piridilo, la molécula mantiene una configuración casi coplanar.
Síntesis química
La primera síntesis de la anabaseína fue realizada por Spath y Mamoli en 1936. El proceso original implicaba la reacción de anhídrido benzoico con δ-valerolactama para obtener N-benzoilpiperidona. Posteriormente, la N-benzoilpiperidona reaccionaba con el éster etílico del ácido nicotínico para producir α-nicotinoil-N-benzoil-2-piperidona. Finalmente, este producto se sometía a descarboxilación, cierre de anillo e hidrólisis de la amida para obtener la anabaseína.
Con el tiempo, otros investigadores como Bloom, Zoltewicz, Smith y Villemin han desarrollado estrategias sintéticas adicionales para optimizar la producción de este alcaloide.
Derivados y aplicaciones farmacológicas
Debido a que la anabaseína presenta una unión poco selectiva a los receptores nicotónicos, su utilidad directa en la medicina y la investigación fue limitada inicialmente. Sin embargo, el desarrollo de derivados ha permitido obtener una mayor selectividad, especialmente hacia la subunidad α7.
Un ejemplo destacado es el GTS-21 (3-(2,4-dimetoxibencilideno)-anabaseína), el cual ha sido investigado como candidato farmacólogo para tratar déficits cognitivos y de memoria, particularmente aquellos asociados con la esquizofrenia. Este compuesto fue evaluado en ensayos clínicos de fase II, aunque no progresó a la fase III. Asimismo, modificaciones en el nûcleo de piridina de la anabaseína han permitido crear derivados con selectividad funcional y de unión para el subtipo de receptor nicotínico α3β4.