La fase G0 describe un estado celular que se encuentra fuera del ciclo celular replicativo. Tradicionalmente, se pensaba que las células entraban en G0 principalmente debido a factores ambientales, como la privación de nutrientes, que limitaban los recursos necesarios para la proliferación. Por lo tanto, se consideraba simplemente como una fase de reposo.
Hoy en día, se sabe que G0 puede adoptar diferentes formas y ocurrir por múltiples razones. Por ejemplo, la mayoría de las células neuronales adultas, que se encuentran entre las células metabólicamente más activas del cuerpo, residen en una fase G0 terminal. Estas neuronas permanecen en este estado no por una falta de nutrientes, sino como parte de su programa de desarrollo.
Historia y Descubrimiento de G0
La existencia de G0 fue sugerida inicialmente basándose en estudios tempranos del ciclo celular. Mediante el uso de técnicas de marcaje radiactivo, se descubrió que no todas las células de una población proliferan al mismo ritmo. Se identificó que una fracción de la población estaba creciendo activamente (fracción de crecimiento), mientras que otras células permanecían en un estado no proliferativo.
Algunas de estas células no proliferantes podían responder a estímulos extrínsecos y reingresar al ciclo celular. Surgieron dos visiones contrastantes: algunas consideraban que estas células estaban en una fase G1 extendida, mientras que otras propusieron una fase distinta de G1, denominada G0. Investigaciones posteriores revelaron la existencia de un punto de restricción (punto R) en G1; las células pueden entrar en G0 antes de este punto, pero una vez superado, están comprometidas con la mitosis.
Diversidad de los Estados G0
Existen tres estados de G0 que pueden categorizarse como reversibles o irreversibles:
- Quiescencia: Un estado G0 reversible. Las células permanecen en reposo hasta que señales extrínsecas las activan para reingresar al ciclo celular. Se caracterizan por un bajo contenido de ARN y la ausencia de marcadores de proliferación.
- Senescencia: Un estado irreversible. Las células entran en senescencia en respuesta a daños en el ADN, como el acortamiento de los telómeros o la exposición a especies reactivas de oxígeno (ROS). Aunque ya no pueden replicarse, siguen siendo funcionalmente activas.
- Diferenciación: Estado irreversible donde las células madre progresan a través de un programa de desarrollo hasta alcanzar un estado maduro y terminalmente diferenciado, realizando sus funciones específicas indefinidamente.
Características de las Células Madre Quiescentes
Transcriptomas
El análisis de transcriptomas en células madre quiescentes (hematopoyéticas, musculares y del folículo piloso) muestra un patrón común: la regulación a la baja de genes de progresión del ciclo celular (como las ciclinas A2, B1 y E2) y la regulación al alza de genes involucrados en la regulación de la transcripción y el destino celular (como FOXO3 y EZH1). Además, la disminución del citocromo C mitocondrial refleja un estado metabólico bajo.
Epigenética
Muchas células madre adultas comparten patrones epigenéticos similares. Marcadores como H3K4me3 y H3K27me3 forman dominios bivalentes cerca de los sitios de iniciación de la transcripción, regulando las decisiones de linaje y controlando la quiescencia mediante la modificación de la cromatina.
Regulación de la Quiescencia
La regulación de la fase G0 es fundamental para evitar el agotamiento del pool de células progenitoras. Los principales reguladores incluyen:
- Supresores de tumores: Los genes p53 y Rb son esenciales. La falta de p53 puede impedir que las células salgan del ciclo celular hacia G0, mientras que la deleción de la familia Rb puede detener la quiescencia en células madre hematopoyéticas.
- Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CKIs): Proteínas como p21, p27 y p57 mantienen la quiescencia. Su ausencia puede provocar la salida de G0 mediante la importación nuclear de la ciclina D1.
- Vía de señalización Notch: Juega un papel crucial en el mantenimiento del estado de reposo celular.
