La proteinopatía (también conocida como proteopatía o trastorno conformational de las proteínas) es una clase de enfermedades en las que ciertas proteínas adquieren un plegamiento incorrecto (misfolding). Estas proteínas estructuralmente anormales interrumpen la función de las células en diversos tejidos y órganos, provocando el desarrollo de diversas patologías neurodegenerativas y sistémicas.
Patofisiología de la Proteinopatía
En la mayoría de las proteinopatías, un cambio en la conformación del plegamiento tridimensional aumenta la tendencia de una proteína específica a unirse a sí misma. En esta forma agregada, la proteína se vuelve resistente a la eliminación natural del cuerpo y puede interferir con la capacidad normal de los órganos afectados. Este proceso puede resultar en dos consecuencias principales:
- Ganancia de función tóxica: La proteína mal plegada adquiere una propiedades tóxicas que dañan las células.
- Pérdida de función: La proteína pierde su capacidad de realizar sus tareas habituales. Por ejemplo, en la fibrosis quística, una proteína reguladora (CFTR) defectuosa provoca la enfermedad.
Debido a que todas las proteínas comparten una estructura común conocida como el esqueleto polipeptídico, todas tienen el potencial de misfolding. Sin embargo, solo un pequeño número de proteínas son vulnerables. Generalmente, las proteínas que son normalmente desplegadas o relativamente inestables como monómeros son más propensas a plegarse incorrectamente, resultando frecuentemente en un aumento de la estructura secundaria de lámina beta (beta-sheet).
Factores de Riesgo y Proteostasis
La probabilidad de desarrollar una proteinopatía aumenta con ciertos factores que promueven el autoensamblaje de las proteínas, tales como:
- Cambios desestabilizadores en la secuencia de aminoácidos.
- Modificaciones post-traduccionales (como la hiperfosforilación).
- Cambios en la temperatura o el pH.
- Aumento en la producción de la proteína o disminución en su eliminación.
- La edad avanzada y las lesiones cerebrales traumáticas.
Se hipotetiza que las chaperonas y co-chaperonas (proteínas que ayudan al plegamiento) actúan para contrarrestar la proteotoxicidad y mantener la proteostasis durante el envejecimiento.
Inducción Sembrada (Seeding)
Algunas proteínas pueden ser inducidas a formar ensamblajes anormales mediante la exposición a la proteínas similares que ya han adoptado una conformación disease-causing. Este proceso, llamado seeding o templado permisivo, puede transmitir el estado patológico a un huésped susceptible. El ejemplo más conocido son las enfermedades priónicas, donde la proteína priónica mal plegada induce el plegamiento incorrecto de las proteínas normales.